Article du Pr Perronne

Pr Ch PERRONNE

Lyme and associated tick-borne diseases: global challenges in the context of a public health threat. Running title: Global challenges of Lyme disease

traduction :

 

Le Lyme et les maladies associées  transmises par les tiques: défis mondiaux dans le contexte d’une menace de santé publique .

Mots-clés
 La maladie de Lyme , Borrelia burgdorferi , Borrelia miyamotoi , le diagnostic , les co-infections , les maladies  liée aux  tiques, les infections occultes ;

La maladie de Lyme , causée par Borrelia burgdorferi et transmise par les tiques , a d’abord été considérée comme un événement récent , rare et régional . Nous avons maintenant la preuve que des bactéries très similaires ont infecté les humains en Europe au cours de l’ âge de glace ( 1 ) . Les données probantes sont rares donc de nombreux aspects de la maladie restent controversées ( 2,3,4 ) , mais en 2013, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC ) ont révisé leurs estimations annuelles de 30 000 cas à 300 000 caspour les seuls Etats-Unis  . Après avoir considérablement augmenté leur nombre , lea CDC considèrent maintenant la maladie de Lyme comme  » un problème de santé publique énorme aux Etats-Unis » ( 5 ) .
 L’absence de standart fiable pour le diagnostic fait produire des statistiques précises difficiles . Certaines souches pathogènes appartenant au complexe B burgdorferi sensu lato ont une distribution dans le monde entier , mais ils sont rarement pris en compte ou testés ( 6,7,8,9,10,11,12,13 ) . Borrelia miyamotoi , par exemple , phylogénétiquement proche de la fièvre récurrente Borrelia , est maintenant reconnu comme une cause d’une fièvre récurrente en Asie, Europe et Amérique du Nord proche de la maladie de Lyme . Elle ne donne pas habituellement de réaction croisée avec les sérologies B. burgdorferi (12,13) . Un nouvel isolât de (cette) Borrelia a été montré par PCR dans un sérum provenant d’ un patient traité et atteint de la maladie de Lyme neurologique (13).

Ces données historiques, géographiques et microbiennes récentes devraient inciter la communauté médicale à réaliser que les cas de syndromes chroniques suite de piqûre de tique sont probablement dues à des agents pathogènes multiples et que ces infections occultes auront besoin d’une nouvelle approche à défaut d’un changement dy paradigme actuel.

Les pièges diagnostiques dans la pratique de routine

Les formes classiques de la maladie de Lyme sont généralement faciles à gérer , mais d’autres situations médicales présentant des symptômes polymorphes non spécifiques peuvent se révéler source de confusion pour les médecins ( 14 ) . La maladie de Lyme peut mimer des maladies inflammatoires ou dégénératives chroniques, y compris une large gamme de maladies auto -immunes. Bien que les praticiens de toutes les spécialités médicales sont susceptibles d’avoir rencontré des cas de la maladie de Lyme , ils ont peut-être manqué de le reconnaître , quelle que soit leur qualifications . Un obstacle majeur est que seulement 30 % des patients rapportent une histoire de morsure de tique et seulement 70 à 80% se présente avec un stade primaire d’érythème migrant , la lésion initiale pathognomonique . Cette lésion peut passer inaperçue ou être prise pour un  » piqûre d’insecte  » ou une  » éruption allergique  » .  les Mini érythème Migrans sont moins susceptibles d’être diagnostiqués . Les Erythema migrans secondaires sont observés chez environ 50% des cas . des analogies bactériologiques et cliniques ont été signalées entre neuroborréliose tertiaire et neurosyphilis tertiaire ( 15 ) . La syphilis , bien connue comme la grande imitatrice , nous donne un bon modèle historique pour le concept de l’infection occulte .

Les Infections occultes et leur rôle dans la physiopathologie de certaines maladies d’étiologie incertaine

Charles Nicolle , travaillant à l’ Institut Pasteur de Tunis et lauréat du prix Nobel en 1928 , a montré un grand intérêt pour le concept des infections occultes ( « les infections de inapparentes ») comme le typhus , la syphilis et la fièvre récurrente ( Borrelia recurrentis ) ( 16 ) . La fièvre récurrente due à une autre espèce de Borrelia ( B. crocidurae ) est encore un problème de santé publique dans certaines régions d’Afrique , et le B. miyamotoi découvert récemment peut aussi devenir un problème similaire en Asie, en Europe et en Amérique ( 12,13,17 ) . L’ulcère gastroduodénal est un autre exemple du lien caché entre une infection occulte avec une autre bactérie en forme de spirale , Helicobacter pylori , et une maladie chronique . B. burgdorferi peut persister dans les tissus , même après traitements antibiotiques , comme les modèles animaux l’ont montré ( 18,19,20,21,22 ) . En fait les formes dormantes et persistantes de  bactéries de plusieurs genres peuvent échapper à l’effet bactéricide des antibiotiques et être responsable d’infections latentes ( 13,23,24,25 ) . Les cliniciens n’ont pas de tests de diagnostic pour vérifier la persistance de Borrelia . B. burgdorferi , ayant une structure génétique complexe , est un organisme hautement adaptable capable de se soustraire à la réponse immunitaire par des processus différents . Elle peut survivre en extracellulaire comme en intracellulaire (26,27) . La complexité de la maladie de Lyme nécessite des méthodes de diagnostic de haute qualité , mais la sérologie est le seul outil de diagnostic largement utilisé .

La Sérologie , principale méthode de diagnostic actuelle

Les médecins devraient être informés du fait que , en présence d’ un érythème migrant primaire , la sérologie sera souvent négative donc diagnostic doit être clinique ( 28 ) . Cependant , de nombreux pratiquants sont encore sous la fausse idée qu’une sérologie positive est nécessaire pour le diagnostic à un stade précoce . Pour les stades suivants la sérologie de la maladie reste le principal outil de diagnostic . La Société Americaine de Maladie Infectieuse ( IDSA ) et l’action concertée européenne sur la maladie de Lyme ( EUCALB ) recommandent une approche de test à deux niveaux , la première étape étant un test ELISA utilisant sonicat ensemble de la culture in vitro  de la souche B31 de Borrelia burgdorferi ( 29 , 30) dérivée d’un tique . S’il est positif , une confirmation par des tests immuno- IgG et IgM est nécessaire . Selon leurs recommandations ,l’ immunoblot ne doit pas être effectué si le test ELISA est négatif . Cependant , en 2011 , la CDC a modifié ses recommandation et inclus comme   palier unique la séropositivité immunoblot IgG comme critère de diagnostic pour la maladie de Lyme ( 31 ) . Mais la plupart des praticiens utilisent encore le système à deux vitesses
malgré la mauvaise sensibilité des tests ELISA , allant de 34 % à 70,5 % ( 32,33,34,35 ) .
l’étalonnage des tests est une question cruciale .

Calibration de la sérologie

Lorsque la sérologie de Lyme a été développée , aucune méthode fiable n’était disponible pour être utilisé comme un standart pour la comparaison. Comme la plupart des signes et symptômes ne sont pas spécifiques , aucun score de diagnostic clinique fiable n’a pu être établit. Le faible rendement de la culture et la difficulté à utiliser la technique étaient régulièrement un autre obstacle majeur . Un niveau de coupure pragmatique pour les tests sérologiques a été déterminé arbitrairement sur les donneurs de sang ( 30,36 ) . À la fin des années soixante-dix , quand la maladie de Lyme a été découvert , elle était considérée comme un phénomène rare et régional . Par conséquent , un faible taux de prévalence a été défini car les  experts craignaient que les sérologies produisent trop de faux positifs ( 30,36 ) . Les patients et les populations de contrôle ont été définis comme malades avec une grande variabilité dans les valeurs prédictives positives et négatives d’un test à l’autre.
La culture de B. burgdorferi ou une détection de son génome par réaction en chaîne par polymerase (PCR) peut à l’occasion confirmer le diagnostic clinique chez les patients séronégatifs , mais aucune de ces méthodes sont suffisamment sensibles pour être considérées comme méthodes de diagnostic fiables , en particulier dans la pratique de routine ( 32,36 , 37,38,39,40,41,42,43 ) . En conséquence , de nombreux patients souffrant de signes et symptômes compatibles avec la maladie de Lyme , mais dont le test est négatif , sont laissés de côté .

Les conséquences cliniques et épidémiologiques de sérologie négative

La pratique médicale moderne s’attend à s’appuyer sur des témoignages . La plupart des médecins n’admettent pas de diagnostic de la maladie de Lyme sans preuve sérologique . Pourtant, la difficulté  de diagnostc sur ces neuroborrélioses séronégatives, en particulier les formes aiguës ou graves , peut avoir des conséquences désastreuses , y compris desséquelles neurologiques chroniques ou même la mort . Un examen de la littérature montre que le diagnostic de neuroborréliose de Lyme est souvent difficile à prouver ( 44,45,46,47 ) . La sensibilité des index d’anticorps intrathécale ( mesure des anticorps spécifiques dans le liquide céphalo- rachidien ) est comprise entre 55 % à 80% . Dans une étude suédoise , les anticorps étaient présents dans le sérum de 23% seulement des enfants diagnostiqués neuroborréliose ( 47 ) . Les tests cognitifs ou SPECT imagerie cérébrale peut aider à fournir des preuves objectives ( 48,49,50,51 ) . les critères diagnostiques pragmatiques , notamment la réaction à une antibiothérapie empirique sont utilisées pour diagnostiquer la  neuroborréliose ( 44 ) . Puisse cette tratégie etre recommandée dans d’autres présentations cliniques ? En fait, certains cliniciens n’hésiteront pas à qualifier de Lyme , les patients séronégatifs avec un tableau clinique très compatibles , à condition que d’autres diagnostics aient été écartées . Dans un essai clinique majeur sur la maladie de Lyme , 40 % des patients étaient séronégatifs . Ces patients avaient des antécédents d’ érythème migrant , neurologique ou des symptômes cardiaques , des arthrites ou des radiculoneuropathy ( 52 ) . Les Cliniciens , souvent inconscients des difficultés rencontrées dans le diagnostic de la maladie de Lyme , retomberont sur d’autres diagnostics « bâtards »
(  » Viral « ,  » idiopathique  » , « auto -immunes « ,  » degenerative », « inflammatoire » ou «  sychosomatique» ) (53) .
De nouvelles techniques sont nécessaires pour évaluer avec précision ces patients . Se satisfaire de trop compter sur procédures d’ analyse imprécises non seulement amène à des diagnostics erronés sur les patients individuels, mais a aussi des conséquences épidémiologique,s d’autant plus que de nouvelles espèces et variantes continuent d’être identifiées sur tous les continents ( 54,55 ).

Les causes possibles de séronégativité

Plusieurs facteurs menant à la séronégativité ont été identifiés dans les cas confirmés de Lyme: ( I ) le niveau de coupure arbitraire de tests , ( II ) l’inhibition d’anticorps par des immuns complexes , ( III ) la grande variété d’espèces et sous-espèces de Borrelia qui co- existent dans différentes parties du monde et ( IV ) les co-infections avec d’autres agents pathogènes qui peuvent être responsables de certains ou de l’ensemble des symptômes ou qui peuvent modifier la réponse immunitaire ( 37,43 ) . Le complexe B. burgdorferi sensu lato comprend (tableau 1 ) : B. burgdorferi stricto sensu (avec ses diversités génétiques) , B. afzelii , B. garinii ( plusieurs sérotypes ) et d’autres espèces isolées dans différentes parties du monde ( 7,54,56 ) . Certaines de ces espèces ont été isolées chez les patients symptomatiques ( 6,7,8,9,10,11,12,13 ) . B. spielmanii peuvent causer la maladie précoce de la peau ( 8 ) . B. bavariensis , B. bisettii , B. valaisiana , B. americana , B. andersonii , B. lonestari et , plus récemment, B. kurtenbachii ont été isolé à partir de patients atteints de syndromes proches du Lyme ( 7,8,9,10,57 ) . Le rôle pathogène de B.lusitaniae , isolé dans un cas de vascularite , reste à être étayé ( 7 ) . Malgré cette diversité dans les souches , la plupart des tests disponibles dans le commerce reposent toujours sur l’original 1982 Massachusetts B31 isolat de B. burgdorferi . Aucun outil de diagnostic est disponible pour la détection de routine de B.miyamotoi (12,13) . Les co-infections avec d’autres microbes ajoutent à la complexité de ces maladies (Tableau 1) . Parmi les patients atteints de la maladie de Lyme précoce aux Etats-Unis , de 2% à 12 % étaient également atteints d’anaplasmose granulocytaire humaine , et 2% à 40 % de babésiose (29) . Au Brésil , une maladie proche du Lyme , suite à la piqure de la tique Amblyomma , a été décrite et des spirochètes mobiles non cultivables ont été visualisées dans le sang des patients avec un microscope à fond noir (58) . Une nouvelle bactérie pathogène liée aux morsures de tiques , Candidatus Neoehrlichia mikurensis , a été signalée en Suisse ( 59 ) . Une illustration des limites de la sérologie est l’exemple écossais : la sensibilité de l’ immunoblot a été améliorée en utilisant des souches locales écossaises de Borrelia ( 60,61 ) .

Conclusion et perspectives

Les nombreuses complexités de la maladie de Lyme en font une maladie extrêmement difficile à comprendre pleinement. Elle reste un défi diagnostique , même pour les cliniciens les mieux informés. l’absence d’un standart pour le diagnostic rend la gestion des patients difficile et 
entrave serieusement notre capacité à produire des statistiques précises , d’autant plus que les syndromes très similaires pourraient être dus à d’autres espèces de Borrelia . Chez certains patients souffrant de syndromes d’origine incertaine, suivant la morsure des tiques , d’autres agents microbiens pourraient également jouer un rôle . La maladie de Lyme est  maintenant entré
dans le débat politique , comme l’indique l’amendement ( article 54,1 à 2963,2 ) voté en 2013 par
l’État de Virginie , USA qui oblige les médecins à informer leurs patients que le  » courant
tests de laboratoire courants pour la maladie de Lyme peut poser problème  » . Le fait que les politiciens soient appelés à se prononcer sur ces questions devrait inciter les scientifiques à reprendre le contrôle de la situation .
Les politiciens devraient plutôt prendre conscience de la nécessité de financer la recherche et de faciliter la mise en place de groupes de travail internationaux indépendants . Des test fiables sont essentiels pour ‘étudier les nombreux syndromes d’origine peu clairs qui peuvent imiter d’autres troubles médicaux . Il est urgent de favoriser la recherche fondamentale et clinique qui serait le moyen le plus rentable de s’assurer que les patients soient correctement diagnostiqués et que les meilleures stratégies thérapeutiques soient décidées (62) .Le développement de nouvelles méthodes de diagnostic est absolument nécessaire . De nouvelles méthodes de PCR et de nouvelles techniques génomiques, telles que le séquençage à haut débit , pourraient s’avérer prometteur pour identifier
le mélange complexe d’agents microbiens qui sont probablement impliqués ( 13,63 ) . Les nouvelles générations de séquençage a permis l’identification de diverses bactéries issues de tiques Ixodes ricinus en France :
Anaplasma phagocytophilum , Bartonella henselae , B. grahamii , Borrelia afzelii , B. garinii , B.
burgdorferi , B. miyamotoi , Candidatus Neoerlichia mikurensis , Ehrlichia canis , Rickettsia
canadensis , R. felis et R. helvetica ( 63 ) . Ces nouvelles techniques devraient être appliquées à l’homme. D’autres variables, telles que les facteurs génétiques , environnementaux ou auto-immuns devraient également être étudiés . Le nom de « maladie de Lyme » est trop restrictif car il se concentre et alimente la controverse . Une nouvelle expression  devrait être convenue pour ces syndromes avec la participation éventuelle infectieuse , à la suite de  morsures de tiques . Une collaboration plus étroite entre les épidémiologistes , microbiologistes ,immunologistes , généticiens , spécialistes de l’environnement , des vétérinaires , des entomologistes et des cliniciens
est nécessaire pour  identifier les principaux agents qui pourraient être à l’origine de ces infections occultes et pour déterminer les souches pathogènes . Une nouvelle approche multidirectionnelle est cruciale afin d’élargir le domaine de la recherche et à aller de l’avant .

reconnaissance
L’auteur remercie Nelly Pointis pour son aide à l’édition

 

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